A história se passa no espaço, num futuro distante. Uma nave solitária, a Sidonia, vaga pelo espaço 10 séculos após a obliteração do Sistema Solar. A quase indestrutível raça alienígena, conhecida como os Gaunas, responsável por destruir o lar da humanidade, continua a se mostrar uma ameaça existencial. Nagate Tanikaze, que viveu nas camadas inferiores da nave desde que nasceu, foi criado pelo avô e cresceu treinando em um velho simulador, chegando a dominar diversas técnicas de pilotagem. Após a morte de seu avô, ele vai para a superfície da nave, onde é selecionado como piloto, assim que Sidonia é novamente ameaçada pelos Gaunas. A bordo da lendária unidade Tsugumori, Tanikaze enfrentará não só os alienígenas, mas também todas as adversidades que ameaçam os moradores de Sidonia.